¿Que es el CRF?

El  factor  de liberación  de  corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos aislado originalmente del hipotálamo ovino. Su distribución es amplia en todo el cerebro, particularmente con altas  concentraciones  en los  cuerpos celulares que  se producen en el núcleo para-ventricular del hipotálamo, el cerebro anterior basal (notablemente en  la amígdala extendida) y el tronco cerebral (Koob, G. & Zorrilla, E., 2010). CRF  ejerce  su efecto actuando  como  un  neurotransmisor y/o neuromodulador en el sistema nervioso central,  en especial en los centros  extra-hipotalámicos (Cama del núcleo de la estría terminal (BST) y la amígdala central). Desempeña un papel importante en los procesos fisiológicos, especialmente en el centro de la respuesta al estrés, y está implicado en la patogénesis de diversos trastornos. Los  CRF han  sido  involucrados  con la  vía  del  dolor  y se  ha  descubierto  que  funciona  como analgésico  cuando se administra de forma centralizada o periférica. Sin  embargo, este factor es esencial en la adaptación al estrés, ya que evoca respuestas de estrés fisiológico a través del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) y produce una variedad de comportamiento y efectos autonómico y endocrinos (Rouwette, T., et. al. ,2012). En condiciones  fisiológicas  normales  el  factor  liberador de  corticotropina  también contribuye a la  regulación  de  emociones  a  través de circuitos en el  hipotálamo  y  la  amígdala.  La  desregulación de este sistema  de CRF en  el cerebro esta  fuertemente ligado a múltiples  trastornos  psiquiátricos  como la  ansiedad , la  depresión,  el alcoholismos y  trastornos  por consumo  de  drogas (Baiamonte, B. et. al., 2013).

             El  abuso de  drogas  es  una enfermedad  crónica  caracterizada  por  el uso  excesivo  de  una  sustancia  y  el  surgimiento  de  un estado emocional negativo durante la  abstinencia. El  factor liberador de corticotropina, uno  de los  principales efectores  de estrés,  juega un papel  importante en el curso natural de la  adicción a las  drogas. Facilita  la  adicción  mediante  el  aumento  de la locomoción,  la  mediación de las  respuesta a estímulos  condicionados  y  la  facilitación de la recaída  durante  la  abstinencia (Corominas, M. et. al., 2009). Cuando  una  persona  hace  uso  crónico de fármacos con  potencial de dependencia  puede causar  un desregularización a las  respuestas  de estrés mediadas  por  CRF, lo que  facilita la  adicción.  Se  ha  hipotetizado  que  el  sistema  de  CRF  media  en  las  tres etapas  del ciclo adictivo(el consumo, la  intoxicación  y la  retirada)  teniendo  un  mayor  efecto durante  la retirada. Las  drogas de abuso que  comúnmente  se ven implicadas  en la desregulación de este  sistema  incluyen  los  psicoestimulantes, opioides, alcohol, nicotina y en estudios limitados los cannabinoides (Koob, G. & Zorrilla, E., 2010).             El  sistema  de CRF  tiene un  papel destacado  en el impulso  de la  adicción a través  de acciones en la  amígdala  extendida central,  produciendo conductas  de ansiedad, déficit de recompensa, autoadministración compulsiva del fármaco y estrés  inducido  por la  búsqueda de la  droga. (Zorrilla, E. et. al., 2014)

En  la  figura  sacada de  la  investigacion  de  Eric Zorrilla  y sus  colegas (2014)  podemos apreciar  como  CRF en el cerebro de una  rata media  el uso compulsivo de la  droga.  Como  se  muestra en el  esquema  sagital del cerebro,  el factor  liberador de coticotropina (CRF) se expresa en los  en los  cuerpos neuronales (círculos azules) y proyecciones ( flechas  azules)  que  median las  respuestas  de comportamiento autonómicas y neuroendocrinas del estrés.

 La  tabla   nos  muestran  un  resumen donde  se ve que  los sistemas  de CRF juegan  un  papel integral en la regulación de la intersección entre los sistemas de auto-administración y el estrés causado por la droga.  La  abstinencia  a una sustancia que  causa  dependencia  eleva la  actividad  de  CRF en la amígdala extendida central, incluyendo  el núcleo  central de la  amígdala (CEA),  esto  conduce a  un estado emocional negativo  que  motiva  a continuar  el consumo de la sustancia, experimentan el relapso.  En estudios  farmacológicos  se ha demostrado que el uso  de antagonistas de CRF disminuyen el comportamiento de ansiedad  y las  respuestas aversivas , auto administración  y  también  disminuye  el estrés inducido por la abstinencia. (Zorrilla, E. et. al., 2014)

Ya hemos  visto  como el sistema de CRF funciona y como se  ve involucrado con la  adicción. Sin embargo, el  papel  de  CRF en el contexto  de  la investigación sobre el aprendizaje  relacionado a la  recompensa y los  cambios neuroplásticos  en el circuito mesocorticolímbico relacionados a la  adicción  no  ha sido estudiado. Sin embargo es importante el estudio de los CRF ya  que  pueden servir como  un blanco  farmacológico  para  tratar  a las personas  con problemas  de adicción, ya que  se ha  visto reciente mente la importancia  de este sistema  en la regulación de las  fases de adicción a sustancias, con especial énfasis en el síntoma de retirada. Se espera que en un futuro más investigaciones aclaren su función de manera especifica y se pueda utilizar como medio de tratamiento alternativo a los ya existentes.

¿Cómo se relacionan los CRF a la adicción a la cocaína?

La  cocaína  es una  droga estimulante, altamente  adictiva que se extrae de las  hojas  de coca, una  planta nativa de Sudamérica. La  misma  produce euforia a  corto plazo , da energía y te  vuelve locuaz , ósea  más activo y hablador. También  tiene  efectos  físicos potencialmente peligrosos  como  el aumento  del ritmo cardiaco y la  presión arterial.  En  nuestro  cerebro  la  cocaína  tiene  otros efectos tales  como  el  aumento  de  dopamina  en la  sinapsis,  modulando ciertas  respuestas en nuestro sistema  nervioso. El siguiente  video  explica de una  manera  breve este efecto.

La  cocaína  activa  la neurotransmisión  dopaminérgica en el  sistema  de recompensa  del  cerebro,  incluyendo la  amígdala, la cual juega un papel importante en la patología  de la adicción  a  la cocaína. Existe  evidencia  que  sugiere  que la  amígdala  representa  un locus  importante  para la cocaína, el estrés y las  interacciones  de CRF. En le  núcleo central de la amígdala (CeA)  se encuentran una gran cantidad  de  terminales  de cuerpos celulares inmunopositivos-CRF con una alta densidad  de sitios  de unión para el factor liberador de corticotropina los  cuales se encuentran en la amígdala basolateral (Krishnan, B. et. al., 2010).   Este  conocimiento  llevo  a la idea de que posiblemente los receptores y el CRF estuviesen  implicados diferencialmente en respuestas  conductuales  a distintos  psicoestimulantes,  incluyendo la cocaína.

Al  parecer  la activación del sistema  dopaminérgico  en la  adicción a cocaína  es uno  de los  factores más importantes y  al factor liberador de corticotropina  es reconocido  por  activar  este sistema  y restablecer la búsqueda  de esta droga. En un estudio el estrés  causado  por  estimulo de  descargas eléctricas  causaba  la liberación  de  CRF y glutamato en el área ventral tegmental (VTA). Con  el uso  de un  antagonista se logro  demostrar que se podía  reducir  el estrés inducido por la búsqueda  de cocaína, bloqueando la  función normal  de CRF y glutamato en el VTA (Wang, B. et. al., 2009). Sin  duda  alguna  la relación  de CRF  en  la  adicción  a  la cocaína  tiene que  ver  mucho  con el papel  que juega esta molécula  en  la  modulación  del sistema dopaminérgico.

El consumo crónico de la  cocaína  induce  cambios neuroplásticos de larga duración en el VTA que dependen en parte de la liberación de CRF e involucra las  neuronas  glutaminérgicas  y dopaminérgicas (Corominas, M. et. al., 2009).

Corominas, M. et. al., 2009

La  figura  al  lado  izquierdo muestra un  circuito básico que expresa los efectos del factor liberador de corticotropina en la adicción a la cocaína y los síntomas de retirada. Incluye las estructuras del circuito mesocorticolímbico que contienen CRF o expresan su receptor. 


El  consumo crónico de cocaína  y la retirada pueden inducir un nuevo estado alostático. Como  pueden  observar  el CRF  actúa  en  distintas  estructuras del  circuito  mesocorticolímbico  con  el uso  repetido  de  la cocaína,  particularmente  en el  VTA, la  amígdala  extendida (CeA, BST) y en la  corteza pre-frontal. CRF tiene  un  papel  bifásico,  pues  aumenta los  efectos  agudos  de la droga,  pero por  otro lado el aumento  de los niveles de CRF  durante  la retirada  potencia  su efecto,  lo  que conduce a  la recaída (Corominas, M. et. al., 2009).

El  aumento  de  los  efectos  placenteros es  debido  a  la  función  que  ejerce CRF en  el  área ventral tegmental , en  parte  mediada por  las  proyecciones  excitatorias de  la  cama  del núcleo de la estría terminal(BNST), que  se acoplan  a los mecanismos  de plasticidad sináptica. Algunos  de los  mediadores  clásicos  de la  plasticidad sináptica, tales como  N-metil-d-aspartato (NMDA) y  canales de voltaje de calcio,  también  están  implicados en  los mecanismos de acción de la cocaína y pueden  influenciar  el  la  plasticidad de CRF en la amígdala (Krishnan, B. et. al., 2010).   Al  CRF jugar  un  papel en  la  plasticidad  conductual  inducida  por  la cocaína,  se  ve  implicado en le  mantenimiento  de la  autoadministración de  cocaína y  en el estrés inducido  por  la  búsqueda  de  la droga. En  el  lado  negativo  del  efecto  de  CRF  vemos  como  su intervención en la  retirada, debido  a  los  cambios  neuroplásticos  conducen  a  un  individuo que  ha  estado  en  abstinencia  a  tener un  relapso. Esta  función de CRF aumenta  la  potencia a largo placo a nivel neuroplástico, a través de  mecanismos  glutamatérgicos  en el VTA, CeA y BNST. La  plasticidad sináptica  relacionada  con CRF en  el VTA puede  tener  consecuencias  importantes  en el  patrón de  liberación  de  dopamina en  las  áreas  de proyección como la  amígdala,  BNST y  la corteza pre-frontal. Durante la retirada, CRF  también  esta implicado  en  patrones anormales  de la  plasticidad sináptica en  el CeA y en cambios  a largo plazo en la  excitabilidad neuronal intrínseca en BNST, pudiendo tener profundas  consecuencias  sobre  las  propiedades de integración de estas  estructuras neuronales (Corominas, M. et. al., 2009). En  cuanto  a  la  corteza pre-frontal,  el consumo  repetido  y la retirada pueden inducir  cambios en su estructura  funcional. Sin embargo la  naturaleza  de estos  cambios  aun no se entienden muy bien.

            Final  mente  me  gustaría  terminar  esta  pubicacion  diciendo  que conocer con  claridad  los  cambios  neuroplásticos  que  la cocaína causa en el  cerebro y en la  ruta mesocorticolímbico,  puede  ayudar  a los  científicos  a  desarrollar  nuevos tipos  de fármacos. Ya  que el sistema de CRF se  ha  hipotetizado como  un  blanco particular  viable  para el desarrollo de medicamentos que  trate la  retirada, efectos negativos y preocupación, estrés inducido por la búsqueda  de la droga e incluso en etapas anticipantes al  ciclo de adicción.