Objetivos Generales de los estudios del CRF:

• ·         Examinar si la administración de antagonistas del receptor CRF₁ alteran la autoadministración de cocaína en los animales dado acceso extendido de la sustancia.

• ·         Realizar nuevos modelos animales que presenten los componentes y los efectos reforzadores negativos de la dependencia que se han desarrollado y que se están utilizando para explorar cómo el sistema nervioso se adapta al consumo de drogas.

• ·         Comprender los mecanismos neurofarmacológicos y neuroadaptativos dentro de los neurocircuitos específicos que median la transición del uso de drogas con uso ocasional, controlado y por consecuente la pérdida de control que conlleva a ciertas conductas para la búsqueda de drogas.

• ·         Desarrollar de nuevas terapias conductuales y farmacológicos para revertir los cambios cerebrales que caracterizan el estado de adicción.

Algunos estudios:

• Existen modelos animales bien validados;

1.      La autoadministración intravenosa: para los efectos de refuerzo positivo de las drogas de abuso, y estos modelos animales tienen una alta validez predictiva. 

2.      Para la retirada/afecto negativo escenario: el aumento de los umbrales de auto-estimulación intracraneales y lugar que provoca aversiones tienen buena validez para los efectos de estímulos adversos de la abstinencia aguda de drogas. 

3.      Para la etapa de preocupación/anticipación: modelos animales de drogas, cue, y el restablecimiento inducidos por el estrés han dominado el campo, pero otros modelos del componente de 'abstinencia prolongada' de esta etapa han demostrado ser particularmente sensible en animales con antecedentes de dependencia al alcohol. 

a.       Ansia de tipo 1 se ha definido arbitrariamente como de búsqueda de drogas para estímulos (señales) que se han emparejado con la autoadministración de drogas o de búsqueda de drogas inducida por la administración de un estresante agudo.

b.       Ansia de tipo 2, por el contrario, se define arbitrariamente como un "estado" de la abstinencia prolongada en adictos semanas después de la retirada aguda de la administración crónica de drogas de abuso

4.      Transición a la dependencia: para criterios que forman los síntomas de la adicción, incluyendo consumo excesivo de alcohol en líneas seleccionadas de ratas, ingesta de drogas durante la retirada, la progresividad de la ingesta de drogas durante el acceso prolongado, y el consumo de drogas a pesar de consecuencias adversas. 

5.      En la siguiente tabla se resumen varios de los ciclos de modelos para la experimentación de animales.

Tabla: Modelos animales para los distintos ciclos de modelos de adicción en animales
Estado de intoxicación	Retirada/ estado de afección negativa	Transición hacia la adicción	Estado de preocupación/ anticipación
Administración oral o intravenosa auto administrada	Estimulación cerebral de recompensa	Ingesta de droga en líneas de animales que prefieren la droga	Reinstalación inducida de la droga
Estimulación de recompensa en el cerebro	Aversión en el lugar	Dependencia inducida de la ingesta de la droga	Señal inducida de reinstalación
Lugar de preferencia		Aumento en auto administración de la droga con acceso prolongado
		Administración de la droga a pesar de las consecuencias adversas	Abstinencia inducida prolongada de la ingesta de la droga

Otras formas y preparaciones para estudiar el CRF en animales:

•   Estudio de la función en vivo del receptor del factor liberador de corticotropina cerebral de tipo 2 (CRF₂) en el restablecimiento de la cocaína en la búsqueda de drogas.

• Cateterización intravenosa: en donde los animales se preparan con catéteres de silastic intravenosos. En este se es coloca la cocaína HCl disuelta en solución salina fisiológica.

•  Cánulas interventricular

•   La suprarrenalectomía: son adrenalectomías bilaterales que se realizan rápidamente bajo anestesia metoxiflurano el día después del último día de entrenamiento. Un radioinmunoensayo para la corticosterona en plasma se lleva a cabo para verificar que los suprarrenalectomías están completas.

•   Medición de corticosterona en plasma: en donde la sangre de la cola se recoge en tubos heparinizados e inmediatamente antes y después de la exposición a 10 min de una descarga en las patas de las ratas. 

Hallazgos Importantes y Conclusiones de los Estudios

              Una estructura conceptual para la adicción a las drogas centrado en los cambios alostáticos de recompensa del cerebro y la función de tensión que conducen a la ingesta excesiva de drogas constituye un marco heurístico con el que la identificación de los mecanismos involucrados en el desarrollo de la adicción a las drogas que puedan ser relevantes para el desarrollo de nuevos objetivos para el tratamiento. También es importante que el sistema de recompensa del cerebro implicada en el desarrollo de la adicción se compone de elementos clave de la amígdala extendida y sus conexiones. Por otro lado  estudios neurofarmacológicos en modelos animales de adicción han proporcionado evidencia de la desregulación de los mecanismos neuroquímicos específicos en los sistemas de recompensa del cerebro específicas de la amígdala extendida (péptidos opioides, GABA, glutamato y dopamina). Es importante recalcar que también es el reclutamiento de los sistemas cerebrales de estrés (CRF y norepinefrina) y la desregulación de los sistemas cerebrales antiestrés (NPY) que proporcionan el estado motivacional negativa asociada con la abstinencia de drogas.  Los datos sugieren que la hipersensibilidad del sistema CRF ocurre con amplio acceso a autoadministración de cocaína y que este sistema CRF alterado puede contribuir al aumento de la motivación para auto administrarse cocaína y que se desarrolla durante la dependencia de psicoestimulantes. Por ultimo, como condición crónica el abuso de drogas y la adicción no pueden ser tratados con éxito sin abordar la causa subyacente de la recaída. CRF es un modulador clave de la ansiedad observado en tanto la abstinencia aguda y prolongada a partir de múltiples drogas de abuso y por lo tanto presenta un objetivo ideal para el desarrollo de medicamentos. El éxito de varios antagonistas del receptor de CRF en modelos animales de dependencia de las drogas y la variedad de compuestos disponibles ahora ofrece esperanza de que un antagonista del receptor de CRF clínicamente eficaz para el tratamiento de adicción a las drogas pueda ser en el horizonte para tratar la adicción a cocaína.

Limitaciones de los estudios del CRF

             Existen limitaciones en los estudios y experimentos del CRF. esto puede deberse a que clínicamente, el uso ocasional pero limitado de un fármaco abusable es distinto del uso de drogas escalado y el surgimiento de la toxicomanía crónica (adicción a sustancias). Por lo que ningún modelo animal de la adicción emula plenamente la condición humana.  También hay limitaciones debido a que se han desarrollado menos herramientas farmacológicas para modular específicamente el receptor de CRF₂, a diferencia de los receptores de CRF₁. Por ultimo la sobre activación de los transmisores de recompensa del cerebro y los circuitos, y la contratación de los sistemas cerebrales de recompensa o anti-estrés cerebro limitan e intervienen a la hora de analizar los datos. Por lo  que se debe tener en cuenta todas las limitaciones y problemas que pueden encontrarse a la hora de estudiar los CRF ya que el no tomar en cuenta estos puntos pueden caer en error craso y no obtener resultados satisfactorios.

Tratamientos

                                      El éxito del tratamiento de la adicción a las drogas ha sido cuestionado por la alta tasa de recaída. Debido a la alta reincidencia en el consumo de cocaína que puede ser desencadenada por reexposición a la cocaína, asociada con las drogas, o los factores de estrés. Por lo que un elemento clave que ha sido identificado en modelos animales es la desregulación de la función de recompensa del cerebro asociada con la eliminación de la administración crónica de drogas de abuso.

             Por otro lado antagonistas de los receptores de CRF, en particular los dirigidos receptores CRF₁, son prometedores para el desarrollo de tratamientos para el abuso de drogas y la adicción. Debido a la regulación positiva de los receptores de CRF y CRF1 durante la abstinencia de drogas, muchos estudios han explorado la capacidad de los antagonistas del receptor de CRF el cual reduce los niveles de abstinencia inducida en la ansiedad y la autoadministración de drogas. 

La siguiente Tabla se resume los antagonistas del receptor de CRF y la modulación  de los efectos conductuales y neuroendocrinos de drogas de abuso, incluyendo la eficacia de los antagonistas en la inhibición de la recaída en la búsqueda de drogas. 

Tabla: Antagonistas de CRF y la modulación  de los efectos conductuales y neuroendocrinos de drogas de abuso
Antagonista	Función	Tipo de aplicación (humano/modelos de animales)
Antalarmina	Medicamento no péptido que bloquea el receptor de CRF-1, como consecuencia, reduce la liberación de ACTH en respuesta al estrés crónico. Afinidad al receptor CRF1  de 1.4 nmol/L	Humano y modelos de animales
Antagonista de la hormona de liberación de Corticotropina	Tipo específico para el receptor. Bloquea los receptores para la hormona, liberando así el receptor de corticotropina. Evita las secreciones de ACTH y cortisol.	Humano
CP-154,526	Antagonista potente y selectivo para el receptor. Desarrollado por Pfizer. Afinidad al receptor CRF1  de 2.7 nmol/L	Humano y modelos de animales
Pexacerfont	Fármaco desarrollado por Bristol- Myers Squibb.	Humano
α-Helical CRF9-41	Afinidad al receptor CRF1  de 10.3 nmol/L	modelos de animales
D-Phe CRF 12-41	Afinidad al receptor CRF1  de 15.5 nmol/L
R121919 (NBI3075)	Afinidad al receptor CRF1  de  3.5 nmol/L
NBI27914	Afinidad al receptor CRF1  de 2.3 nmol/L
MJL-1-109-2	Afinidad al receptor CRF1  de 1.9 nmol/L
CRA-1000	Afinidad al receptor CRF1  de 16-21 nmol/L
LWH-63 (NIH-3)	Afinidad al receptor CRF1  de 0.7 nmol/L
MTIP	Afinidad al receptor CRF1  de 0.22 nmol/L
MPZP	Afinidad al receptor CRF1  de 4.9 nmol/L

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